一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰临床审核深入该中心的 van Zeijl 早先对胃癌的（一新）来进行伤寒人顺利完成了控制系统综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于胃癌，其发伤寒率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年猎食率并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，动手术仍是伤寒人的基石，但只不过改进术式，仅仅采行动手术都很难全面开放性提很高猎食率，能够能用来进行伤寒人手段。

控制系统靶向伤寒人和免疫细胞疗法已被表明有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除胃癌的特别 II/III 期乳癌，以检验（一新）来进行伤寒人对长期开放性胃癌的。

来进行伤寒人

来进行伤寒人的乳癌主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，以外乳癌针对长期开放性 II 期患儿或 IV 期患儿。伤寒人方式有数立体化疗、免疫细胞伤寒人、生长因子、狂犬伤寒、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂（参见布 1）。

布 1 胃癌控制系统伤寒人的发展

1． 立体化疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移开放性胃癌的标准伤寒人方案，里面位猎食为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面开放性深入研究。

2． 免疫细胞伤寒人

免疫细胞疗法是通过作用于患儿免疫细胞控制系统、增强免疫细胞；也来对抑止癌症，应用领域前途良好。由于胃癌是免疫细胞原开放性不下于的癌症之一，近数十年该应用领域深入研究相当多， 1995 年生长因子 a（IFNa）被同意可用来进行伤寒人，2011 年开始免疫细胞很高级别抑止剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更很高的反应率、较长的无伤寒猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长因子

IFNa 伤寒人里面晚期胃癌的效果并未获取表明，FDA 同意 IFNa 可用来进行伤寒人是基于 1995 美国南部协作组的一项随机解读 试验车（RCT），该试验车看出很高低剂量 IFNa 并能延长无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较大（n = 280）且深入研究看出抑制剂危险开放性较强。最后的 RCTs 和其他深入研究都仍未表明 IFNa 能延长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个原因就是其导致的危险开放性效用导致降低了患儿的猎食低质量。将来深入研究应致力于辨别给与于 IFN 伤寒人的亚组老年人，以避免无获益老年人接受故意的伤寒人。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完成或已顺利顺利完成的长期开放性胃癌来进行伤寒人的 III 期乳癌

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b解读观察开放性深入研究往北OS, RFS, QoL, 危险开放性长间隔时间R顺利顺利完成间隔时间20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹哌

解读1年很高低剂量重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 危险开放性

长间隔时间

C

顺利顺利完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹哌

解读

抑止抑郁药

往北

OS, RFS, QoL, 危险开放性

长间隔时间

F

顺利顺利完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母哌

解读

1 年很高低剂量重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 危险开放性

长间隔时间

R

顺利顺利完成间隔时间

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母哌

解读

抑止抑郁药

往北

OS, RFS

长间隔时间

R

顺利顺利完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹哌和抑止抑郁药匹配纳武哌

解读

1 年纳武哌和抑止抑郁药匹配伊匹哌

往北

OS, RFS

长间隔时间

C

顺利顺利完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

解读

抑止抑郁药

往北

OS, RFS, QoL, 安全开放性

长间隔时间

C

顺利顺利完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

处理过程

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

解读

抑止抑郁药

往北

OS, RFS, 安全开放性

长间隔时间

C

顺利顺利完成间隔时间

2018

备注

R-招揽，C-封闭，F-顺利顺利完成，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-生长因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食伤寒人

2) 狂犬伤寒

胃癌狂犬伤寒可抑制持续开放性的免疫细胞反应以阻止转移。胃癌蛋白质表约达各有不同的特别抑止原，最单纯的狂犬伤寒是能包含所有特别抑止原供抑止原递呈蛋白质（APC）辨别并抑制充分的免疫细胞；也。早期抑止原异质开放性和抑制的免疫细胞抑止相对较差，此时狂犬伤寒可能好处地体现效用。

能用暂时开放性蛋白质归因于的狂犬伤寒是典型的个体立体化伤寒人，但提纯这些狂犬伤寒不间断很长，这给同种异体狂犬伤寒的应用领域留下了空间。既往乳癌看出目前的同种异体狂犬伤寒的欠佳，有些甚至可能有害，而暂时开放性狂犬伤寒前途良好，2014 年 Wilgenhof 等能用暂时开放性树突柱状蛋白质（DC）伤寒人 III/IV 期术后患儿，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 患儿无伤寒猎食且至少 50% 的患儿幸存。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

蛋白质危险开放性 T 蛋白质特别抑止原 4（CTLA-4）是免疫细胞很高级别受体抑止剂，CTLA-4 转立体化 APC 能抑止 T 蛋白质功能，进而削弱患儿自身的免疫细胞反应。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 蛋白质活立体化和增殖。临床医生须要警惕伊匹哌的征柱状，最常见的不良反应有数腹泻、胆管癌、免疫控制系统副反应（如下丘脑机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹哌非常大提很高 III-IV 期患儿里面位 OS，28.5% 的患儿疾伤寒获取了控制。因此欧陆处方管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹哌可用 III 和 IV 期不作切除胃癌患儿的伤寒人。目前有数项乳癌仍在顺利完成，以深入研究不同低剂量伊匹哌针对不同有控制系统患儿的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

简而言之死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是蛋白质很薄的 T 蛋白质共抑止受体。正常人组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 转立体化后并能抑止过度的免疫细胞；也，维持免疫细胞耐受。胃癌蛋白质表约达 PD-L1 并能抑止 T 蛋白质活立体化和增殖，抑止 PD-1 抑止体并能阻断这一效用。

相比伊匹哌，抑止 PD-1 抑止体的征柱状较少时有发生但危险开放性相当，主要的征柱状有数腹泻、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾伤寒、原发开放性、肾脏减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤危险开放性反应。

2015 年 EMA 同意抑止 PD-1 抑止体纳武哌和帕母哌可用伤寒人不作切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意牵头应用领域纳武哌和伊匹哌伤寒人里面晚期胃癌。深入研究表明纳武哌非常大提很高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项特别乳癌比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体可用可切除里面晚期胃癌患儿的，目前试验车仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的胃癌患儿存在 BRAF 甲基化，甲基化与多雨有关。作用于的脂类丝氨酸 BRAF 通过作用于丝裂原活立体化蛋白丝氨酸（MAPK）通路在蛋白质增殖里面体现重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的嘧啶丝氨酸。

深入研究看出 BRAF 抑止剂威罗菲尼和约达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的患儿归因于强烈的；也，但 6～8 月后患儿会出现乙型肝炎和疾伤寒进展，这种乙型肝炎以外是由于 BRAF 再作用于或 MEK 甲基化（参见布 2）。

牵头应用领域 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂并能延长 PFS 和 OS，增大反应率。常见的抑制剂副反应有数结核、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑止剂还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、过度1]，甚至皮肤。

布 2 BRAF 抑止剂时有发生乙型肝炎的原理

一新来进行伤寒人

一新来进行伤寒人不仅能改善实质上的预后，还能提很高动手术切除率和局部控制率，其并能通过监测反应和术后伤寒理顺利完成检验，对一新来进行伤寒人不；也的患儿可以改用更合适的处理过程。长期开放性胃癌的一新来进行伤寒人还处在早期前期，以免疫细胞伤寒人为主，有数生长因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，特别乳癌仍在顺利完成里面。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被同意可用伤寒人里面晚期胃癌。T-VEC 并能在蛋白质里面粘贴并焦虑这些蛋白质归因于粒蛋白质-巨噬蛋白质集落焦虑因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）来进行伤寒人在里面晚期胃癌的良好引起了相当多的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期试验车观察到的不良事件导致影响患儿生活低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食低质量的检验。

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编辑： 汪宇慧